Seine Vorfahren stammen aus Deutschland, um 1800 ließen sie sich in Iowa und Wisconsin nieder, in ersterem wird 1981 dann schließlich Paul Rust geboren. Schon während seiner Studienzeit ist er häufig auf der Bühne zu sehen, seit Mitte der 2000er steigt er ins Fernsehgeschäft ein, meistens in komischer Funktion, zum Beispiel im „Sarah Silverman Programm“.
2009 erobert er in dem Film „Inglourious Basterds“ von Quentin Tarantino auch noch die Leinwand. Wer ihn dort übersehen haben sollte, der kann auch in die romantische Komödie „I Love You, Beth Cooper“ reinzappen, in der er eine Hauptrolle hat.
Kurz darauf macht er sich auf zu einer Rundreise durch die Serienlandschaft, unter anderem ist er bei Parks & Recreation und Animal Practice zu sehen.
2016 übernimmt er eine Hauptrolle in der Netflix-Komödie Love.